第二节 靶分子的反应
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一、靶分子的属性
- 所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标。毒理学相关的靶标是大分子，如DNA、蛋白质，小分子中如膜脂质，辅因子如辅酶A和此哆醛；
- 内源性分子作为靶分子必须具有合适的反应性和/或空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。
- 靶分子必须接触足够高浓度的终毒物，故处于反应活性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶
分子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构
二、反应的类型
1. 非共价结合（NONCONVALENT BINDING)
定义：
通过非极性交互作用或氢键与离子键等非共价结合方式与膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶等靶分子结合。
特点：
- 毒物原子的空间排列使其与内源性分子的互补部位结合。
- 非共价键结合的键能相对较低，因此是可逆的。
举例：
- 番木鳖碱（STRYCHNINE)与脊髓运动神经元甘氨酸受体的结合；
- TCDD与芳怪受体的结合；
- 哈蚌毒素（SAXITOXIN)与钠通道的结合；
2. 共价结合（CONVALENT BINDING)
是指两个原子（或原子团）反应时，在双方各一原子之间形成由一对或多对共用电子组成的键，其中每一共用电子对由结合在一起的两个原子各自贡献出一个电子所组成。
是不可逆的，这种结合持久地改变内源分子，具有重要的毒理学意义
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亲电子剂（如非离子和阳离子亲电子剂以及自由基阳离子）
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中性自由基（如：HO·、NO2·和CL3C·),DNA或脂质
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亲核毒物：体内亲电化合物罕见。
胺类和朕类与此哆醛（PYRIDOXAL)的共价反应
一氧化碳、氯化物、硫化氢和叠氮化物与各种血红素蛋白中的铁形成配位共价键
3. 去氢反应（HYDROGEN ABSTRACTION)(自由基作用）****
- 自由基引起内源性分子去氢，生成新的内源性自由基。
- R-SH(R-S),为R-SOH和R-S-S-R等统基氧化物的前身；
- 使游离氨基酸或氨基酸残基的CH2基团去氢，变为炭基化合物，并与胺类化合物反应，形成DNA或蛋白质交联。
- 自由基脱氧核糖去氢并产生C-4自由基是引起DNA链断裂的基础
- 脂肪酸去氢并产生脂质自由基最终启动脂质过氧化
4. 电子转移（electron transfer)
如化学物能将血红蛋白中的Fe2+氧化为Fe3+,形成高铁血红蛋白血症。
5. 酶促反应（enzymatic reaction)
少数一些毒素（蘭麻蛋白、细菌毒素、白喉毒素等）通过酶促反应作用于特定靶蛋白上。
三、毒物对靶分子的影响
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1. 靶分子功能失调
① 模拟内源性配体，活化靶蛋白：吗啡激活鸦片受体；氯贝丁酯为过氧化酶体增殖物激活剂受体的激动剂
② 抑制靶分子功能：阿托品、箭毒及士的宁-阻断神经递质受体；DDT抑制钠通道关闭
③ 改变蛋白质结构：催化中心和关键基团。与蛋白质疏基发生共价结合或氧化修饰；酪氨酸硝化影响信号通路。
④ 干扰DNA模板功能：黄曲霉素8,9-氧化物与鸟嗦吟共价结合，导致G-A配对，导致某些基因碱基突变。
2. 靶分子结构破坏
加合物形成：
亲电子剂-细胞骨架蛋白、DNA大分子交联
OH-活性亲电子剂-亲核部位结合
DNA断裂：
DNA碱基受·OH自由基攻击形成咪唑环开放的嘌呤或环收缩的密淀-DNA复制障碍
电离辐射-OH-断裂较短的DNA双链
自发性降解：
氧化损伤，自由基引起脂肪酸脱氢启动脂质过氧化，与脂质、邻近蛋白或DNA反应
3. 新抗原形成：
- 与外源化合物共价结合的蛋白质少数可以形成新抗原，激发免疫应激。
- 硝基氯苯、青霉素和镇本身具有蛋白质结合的能力；另一些化合物经转化与蛋白有结合能力。
- 药物引起狼疮和粒细胞减少症是有药物-蛋白质加合物才出发的免疫反应介导。
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