4.4 第四章 毒作用机制4

第四节 修复障碍

一、损伤修复机制
（一）分子修复
1. 蛋白质修复
疏基被氧化使许多蛋白质功能受损。被氧化的蛋白疏基可通过酶促还原而逆转。

A 氧化的疏基：
酶促还原使其逆转内源性还原剂硫氧还蛋白、谷氧还蛋白
B 受损蛋白：
通过水解清除

2. 脂质修复
过氧化的脂质通过一系列还原剂以及谷胱甘肽过氧化物酶和还原酶共同协调运作的复杂过程来修复。
含有脂肪酸氢过氧化物的磷酯首先为磷酯酶A2所水解，过氧化的脂肪酸为正常脂肪酸所取代。同时，需要NADPH来修复在该过程中被氧化的还原剂。

3. DNA修复

• 直接修复
• 切除修复
  碱基的切除修复（BER)
  核苷酸切除修复（NER)
  错配修复（MMR)
  DNA双链断裂的修复：同源重组修复（HRR)和同源末端连接（NHEJ)

（二）细胞修复
大多数组织，细胞受化学物伤害后死亡，而存活的细胞靠分裂来取代死亡的细胞。
神经细胞 成熟的神经细胞没有繁殖能力，因此当其轴索损伤时，其修复主要靠巨噬细胞和施旺细胞(SCHWANN CELLS)来完成。

(三）组织修复
1.细胞凋亡：
受损细胞的主动清除
2.细胞增殖：
细胞和细胞外的间质的再生，还涉及新元件的重新整合连接；
细胞分裂：
分裂周期的启动受多种基因的调控；
再生：

细胞移动：

3.细胞外基质的替代

二、修复障碍及其引起的毒作用

(一）修复障碍
1. 修复的局限性：

• 某些损伤的修复可能被遗漏；
• 损伤程度超过机体修复能力时，修复失效；
• 修复所必需的酶或辅因子被消耗时，修复能力耗竭；
• 某些毒性损害不能被有效地修复。如毒物与蛋白质的共价结合。

2. 修复过程本身也可引起毒性：

• 因DNA损伤修复过程消耗过量NAD+,机体抗氧化过程消耗过量NAD(P)H均可危及氧化磷酸化过程，导致或加剧ATP耗竭，从而引发细胞损害；
• DNA的剪切修复和脂质的再酰化作用也因为消耗大量的ATP而导致细胞供能障碍和损伤。
• 慢性组织损伤后，当修复过程偏离正确轨道，导致不可控制的增生形成肿瘤，
• 细胞外间质的过度产生则导致组织纤维化。

(二）修复障碍引起的毒性
1.炎症
(1)细胞与炎症：微循环改变和炎性细胞聚集；
(2)活性氧和活性氮：聚集细胞释放自由基和水解酶，损害邻近组织。
2.坏死
(1)凋亡和增殖，可终止坏死；
(2)损伤程度超过机体修复能力，即坏死。
3.纤维化
(1)组织修复不良；
(2)细胞增生和细胞外基质形成增多。
4.致癌作用
(1)DNA修复失效：原癌基因活化和抑癌基因失活；
(2)细胞凋亡失效：凋亡抑制剂
(3)终止细胞增生失效：有丝分裂增加、原癌基因表达高
(4)非遗传毒性致癌物：有丝分裂促进剂和凋亡抑制剂