7 第七章 一般毒性作用 （待补充）
- 所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物
- 物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物
第一节 概述
一.定义
一般毒性作用是指机体对外源化学物的非特异性毒性反应，是与特殊毒性（致癌、致突变、致畸、生殖发育毒性等）相对应的。
二.分类
按接触毒物的时间长短，一般毒性作用可分为急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性作用。
- 一般毒性作用（GENERAL TOXICITY EFFECT),是全身各系统对外源化学物的毒作用反应，又称基础毒性（BASICTOXICITY)。
- 特殊毒性包括致突变、致癌、致畸和生殖毒性。
三 一般毒性试验
污染物理化特性
急性毒性试验————了解毒性大小和特征
亚急性毒性试验————了解在体内蓄积和耐受
亚慢性毒性试验————了解对机体毒作用靶点和指标
慢性毒性试验————确定间和阙下剂量
- 外源化学物对全身各系统的毒性效应
- 全身各系统对外源化学物的毒性反应
四 一般毒性评价和研究的主要目的
- 确定受试物毒作用的表现和性质
- 确定受试物毒作用的剂量-反应（效应）关系
- 确定毒作用的靶器官
- 确定损害的可逆性
第二节 急性毒性作用
是了解外源化学物对机体产生急性毒性的主要依据，是毒理学研究中的最基础工作。
一、急性毒性作用的概念
毒性（TOXICITY)
化学物引起有害作用的固有能力
毒效应（TOXIC EFFECT）
化学物对机体健康引起的有害作用
（一） 急性毒性作用
是指机体（实验动物或人）一次或24 H内多次接触一定剂量 的某种外源化学物后在短期内所产生的健康损害作用和致死效应。
观察指标主要是死亡效应，还包括一般行为和外观改变、大体 形态变化。
（二）需注意的几个问题：
1.急性接触
一次：
在经口、经注射途径染毒时，是指瞬 间给予实验动物染毒；
- 对于经皮、经呼吸道染毒，则是指在一段规 定时间内使实验动物持续接触毒物；
多次（24h内）：
当外源化学物毒性很低时， 一次最大染毒尚不足以充分了解其急性毒性作 用的特性，从而在24h内多次染毒。
2.中毒效应出现的时间/特征
急性毒性效应
一般是指机体接触化学物后，在较短时间内观察到的毒性症状。
迟发性神经毒性
观察时间：一般为14天，如有必要可延长至14天以上。
-
急性指的是接触时间，而不是效应
3.中毒效应的强度
与亚慢性、慢性中毒相比，中毒症状严重，常发生死亡。
二、急性毒性试验的目的
- 测试和求出受试物的一系列急性毒性参数，初步估计该化合物对人类毒害的危险性。
- 通常以LD50（半数致死剂量）为最主要的 参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。
-
初步评价受试物对动物的毒性和对人体产生损 害的危险性大小、毒效应特征、靶器官和剂量--反应（效应）关系等。
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为亚急性、亚慢性和慢性毒性试验以及其他毒 理学研究的染毒剂量设计和观察指标选择提供 依据和建议。
-
为毒理学机制研究提供初步线索。
三、急性毒性试验方法的要点
-
实验动物：首选大鼠，雌雄各半，动物体重变异 不应超过平均体重的20%；
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至少3个剂量组，一般为5~7组，组间有适当的剂 量间距。
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接触方式：
-
时间：一般观察14天，观察毒性反应、症状发生 的时间和恢复期的长短。
-
常用LD50计算方法：改良寇氏法和霍恩氏法。
四 计算方法和评价
1、急性毒性试验
用统计学方法计算LD50的值及其95%可信区 间。
现行的分级标准是以LD50值为基础划分的， 而各国际组织以及不同的国家都自行制订了分级标准，至今尚无完全统一标准，我国常用改良寇 氏法和霍恩氏法。
LD50相近，但是毒性特征、毒作用带或致死剂量范 围可明显不同；
-
急性毒性试验的优点
1、可标准化化学物毒作用强度，比较急性毒性大小；
2、为后续的重复剂量给药毒理学试验的剂量选择 提供参考等。 -
急性毒性试验的缺点和局限性
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(1) 使用动物量大； (2) 获得信息有限； (3) 测得的LD50值实际上仅是近似值； (4) LD50波动性很大。 结果不能作为全面反映受试物毒性的特点，同时 还须进行亚慢性毒性、慢性毒性、以及其他特殊 毒性试验，以便有较全面的认识。
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急性毒性替代试验
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急性毒性作用观察
(1) 观察内容：表现和症状，皮肤、被毛、眼、黏膜等 ，特别要注意有无震颤、惊厥、流涎、腹泻、呆滞、嗜 睡和昏迷。 (2) 记录内容：试验开始和结束时称取并记录动物体重 ，每周至少称取体重1次。异常反应发生的时间、程度 和持续时间。 (3) 动物处理：试验期间死亡或试验结束处死的动物都 要进行大体解剖检查和记录。
四、急性毒性分级
急性毒性试验获得的LD50可以用于判别化学物的毒性级 别，不同类型的化学物根据不同标准来判定。
第三节 局部刺激试验
一 概念
局部刺激作用指机体暴露于化学物后，在其接触和暴露部分 造成的局部损伤和刺激，如眼刺激和皮肤刺激作用等。
二、实验目的
• 了解外源化学物对皮肤、眼睛的局部刺激性、腐蚀性和致敏 性。
三、常用试验
眼刺激试验、皮肤刺激/腐蚀性试验、皮肤致敏试验。
一、眼刺激试验
目的：产生皮肤刺激的物质不一定产生眼刺激体征，反之亦 然。故应单独进行眼刺激试验。 动物 ： 常用家兔
观察期： 一般为7天，如必要可延长至21天 观察终点： 眼刺激和眼腐蚀（眼刺激性指眼球表面接触受 试物后所产生的可逆性炎性变化，而眼腐蚀性指眼球表面接 触受试物后引起的不可逆性组织损伤） 眼刺激试验推荐DRAIZE试验，受试物以一次剂量滴入每只实 验动物的一侧眼结膜囊内，观察结膜（发红、球结膜水肿和 分泌物）、角膜（混浊程度和范围）、虹膜（充血、肿胀和 角膜周围充血）
注意：主观判断；兔敏感性>人
二、皮肤刺激试验
动物 ： 常用家兔及豚鼠
观察期： 一般不超过14天 观察终点：皮肤刺激试验包括单次和多次皮肤刺激试验、完整皮肤 和破损皮肤刺激试验等，其观察终点为皮肤刺激和皮肤腐蚀性， 包括水肿，红斑，焦痂等； 皮肤刺激试验推荐DRAIZE试验，一般在接触4小时后观察皮肤的 刺激性，按照评分规则进行评分判别刺激强度。
注意：主观判断；兔敏感性>豚鼠>人
三、皮肤变态反应试验 目的：确定重复接触外源化学物是否可引起变态反应及其反应 的程度。 动物 ：豚鼠 观察期：中剂量诱导14天，间隔10~14天后，低剂量处理未染 毒的皮肤，观察 4H, 48H, 72H。 观察终点：红斑，水肿等。 • 原理及方法：皮肤第一次接触外源化学物可能产生较轻的反应 或无明显反应，但经过一段时间（致敏期）再次接触同一物质 或类似物质，可能引起迟发性超敏反应，且在最初接触或染毒 的部位以外的皮肤也可发生。一般是采用三次接触之后，再激 发观察致敏强度。
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